Bilim insanları yaptıkları araştırmalarda obezite karşıtı ilaçların diğer birçok hastalığın tedavisine yardımcı olabileceğini keşfediyor. Sonuçlar hakkında kesin konuşmak için henüz erken olsa da araştırma sonuçları heyecan verici. Örneğin genel ismi semaglutide olan Wegovy ve Ozempic, ilk kez 2017’de Tip 2 diyabet tedavisi için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmıştı, şimdi kilo verme programlarının favorisi. Dünya Obezite Federasyonu’na göre 2030 yılına kadar dünya nüfusunun büyük bölümünün obez veya aşırı kilolu olması beklendiğinden, bu ilaçlara olan talep artıyor. Gelin laboratuvarlardan çıkan son mucizelere birlikte bakalım.
Kertenkele hormonundan zayıflama ilacı
Gila, yaklaşık 50 santimetre boyunda, siyah ve turuncu pullardan oluşan kendine özgü bir kürkü olan zehirli bir Kuzey Amerika kertenkelesi. Çoğunlukla yeraltında yaşayan ve yılda sadece üç ila dört kez yemek yiyen bu uyuşuk sürüngen, ilaç sektörünün en büyük gişe rekortmenlerinden biri için ilham kaynağı oldu: Yeni nesil kilo verme ilaçları. Başlangıçta diyabet için üretilen bu ilaçların kalp, böbrek, karaciğer ve diğer hastalıklarda da faydalı olduğuna dair kanıtlar giderek artıyor.
1980’lerin sonlarından beri bilim insanları, yemekten sonra bağırsaklar tarafından salgılanan glukagon benzeri peptid-1 (glp-1) adlı bir bağırsak hormonunun diyabet tedavisine yardımcı olabileceğine inanıyordu. glp-1, insülin (kan şekeri seviyesini düşüren bir hormon) üretimini artırır ve glukagon (kan şekeri seviyesini artıran) üretimini azaltır. Ancak glp-1 vücuttaki enzimler tarafından çok hızlı bir şekilde parçalanır, bu nedenle vücutta sadece birkaç dakika kalır. Öyle ki ilaç olarak kullanılacak olsaydı, hastalar her saat başı glp-1 enjeksiyonuna ihtiyaç duymak gibi istenmeyen bir durumla karşı karşıya kalacaklardı.
1990 yılında araştırmacılar, Gila’nın zehrinde bulunan bir hormon olan “exendin-4”ün insan glp-1’ine benzediğini keşfetti. Daha da önemlisi, kertenkelenin nadir yemeklerinden birinin ardından salınan exendin-4, glp-1’e kıyasla enzimatik parçalanmaya karşı daha dirençli olduğu ve vücutta saatlerce kaldığı görüldü. Amerikan ilaç şirketi Eli Lilly ve bir biyoteknoloji firması olan Amylin Pharmaceuticals tarafından yaratılan kertenkele hormonunun sentetik bir versiyonu olan exenatide’in Amerika’da diyabet tedavisi için onaylanması 10 yıldan fazla sürdü. Bu adım, diğer firmaları insülin enjeksiyonlarının ötesinde diyabet için bir tedavi seçeneği olarak daha etkili ve daha uzun ömürlü glp-1 ilaçları geliştirmeye teşvik etti.
Mide boşalma hızının yavaşlaması
Bilim insanları glp-1’in başka bir yan etkisi olduğunun da farkındaydı: Gıdanın midede daha uzun süre kalmasını sağlayan ve iştahı bastıran “mide boşalma” hızını yavaşlatıyordu. Ancak potansiyel kilo verme faydaları ilk başta ciddi bir şekilde takip edilmedi. Danimarkalı Novo Nordisk, ancak 2021 yılında, aşırı kilolu veya obez hastaların 68 hafta boyunca Ozempic adı altında pazarlanan glp-1 bazlı diyabetik ilacı semaglutide’in haftalık dozunu aldığı bir klinik çalışmadan elde edilen verileri gösterdi. Sonuçlar çarpıcıydı; katılımcılar ortalama olarak vücut ağırlıklarının %15’ini kaybetmişti.
Satış rekorları kıran iğneler
Glp-1 hormonunu taklit eden ilaçlar daha sonra satış rekorları kırmaya başladı. Dünya Obezite Federasyonu’na göre 2030 yılına kadar dünya nüfusunun yarısına yakınının obez veya aşırı kilolu olması beklendiğinden, bu ilaçlara olan talep artıyor; Bloomberg’ göre, o zamana kadar bu ilaçların yıllık satışlarının 80 milyar dolara ulaşacağını tahmin ediyor. Pazarın önümüzdeki beş yıl içinde yılda %26 oranında büyümesi öngörülürken, bu oran diğer iki büyük alan olan onkoloji ilaçları için yılda %16 ve immünoloji ilaçları için yılda %4.
Şimdiye kadar obez veya aşırı kilolu bireyleri tedavi etmek için sadece üç glp-1 ilacı onaylanmıştı: Novo tarafından geliştirilen liraglutide ve semaglutide ile Lilly tarafından üretilen tirzepatide. Bloomberg, geliştirme çalışmaları süren 100’e yakın ilacı takip ediyor. Yeni tedavilerin çoğu, alınması daha kolay, daha az yan etkiye neden olan veya daha etkili kilo kaybıyla sonuçlanan ilaçlar üreterek semaglutid ve tirzepatidi geçmeyi umuyor.
Hem semaglutid hem de tirzepatid haftalık olarak alınması gereken enjeksiyonlar. Doz kesildiğinde kiloların çoğu bir yıl içinde geri dönüyor. Amerikan biyoteknoloji firması olan Amgen, ayda bir dozluk bir obezite karşıtı ilaç geliştiriyor ve kilo verme etkilerinin tedavi sona erdikten sonra bile süreceğini umuyor. amg133, glp-1 için reseptörleri aktive ederken, hem insülin hem de glukagon üretimini uyaran gıda alımına yanıt olarak ince bağırsakta salgılanan bir hormon olan glikoza bağlı insülinotropik polipeptit (gip) reseptörlerini bloke eder. Şirket şu anda hastaların zaman içinde kademeli olarak daha düşük dozlara çekilip çekilemeyeceğini öğrenmek için klinik çalışmalar yürütüyor.
İğne sevmeyenlere için oral yolla alınan ilaçlar
Enjeksiyondan hapa geçiş, iğneden hoşlanmayanlar için de ilaçları çok daha tolere edilebilir hale getirebilir. Novo, semaglutidin iğneler kadar iyi çalışan oral bir versiyonu üzerinde çalışıyor. Ancak hap, enjeksiyondan 20 kat daha fazla aktif bileşen gerektiriyor ve günlük olarak alınması gerekiyor. Semaglutid arzının yetersiz olması nedeniyle Novo, oral versiyonun piyasaya sürülmesini ertelemek zorunda kaldı. Lilly’nin de orforglipron adlı glp-1 reseptörlerini hedef alan günlük bir hapı geç aşama klinik çalışmalarda.
Tokluk hissini tetikleyen ilaç
Glp-1 bazlı ilaçların bir diğer dezavantajı da sıklıkla kullanımlarına eşlik eden bulantı ve kusma. Danimarkalı bir biyoteknoloji firması olan Zealand Pharma, gıda alımına yanıt olarak insülin ile birlikte pankreasta üretilen amilin adlı farklı bir hormona dayanan bir ilaç geliştiriyor. Ancak iştahı bastıran glp-1’in aksine, amilin tokluğu ya da yemek sonrası tokluk hissini tetikliyor.
Zealand’ın yöneticisi Adam Steensberg, çoğu insanda yağ dokusundan salgılanan leptin hormonunun beyne vücudun tok olduğu sinyalini verdiğini söylüyor. Obez bireyler bu hormona karşı duyarsız. Klinik çalışmalar, amilin analoglarının insanları tekrar leptine duyarlı hale getirerek daha erken yemeyi bırakmalarına yardımcı olabileceğini gösteriyor. Tokluk hissi, iştahı azaltmak yerine mide bulantısı hissini de azaltabilir. Steensberg, erken aşama denemelerinden elde edilen sonuçların, ilacının glp-1 ilaçlarıyla benzer kilo kaybını, ancak daha az bulantı ve kusma ile sağlayabileceğini gösterdiğini söylüyor.
Kilo nereden gidiyor?
Enjeksiyonlar ve mide bulantısının yanı sıra, daha büyük bir endişe de bu ilaçları kullanan hastaların sadece yağ kaybetmekle kalmayıp yağsız kas kütlelerini de kaybetmeleri. Bazı hastalar vücut ağırlıklarının neredeyse %40’ını yağsız kütle olarak kaybediyor ki bu yaşlı hastalar için ciddi bir endişe kaynağı. Buna karşı şirketler, glp-1 ilaçlarının yanı sıra orijinal olarak kas atrofisini tedavi etmek için tasarlanmış ilaçları deniyorlar.
Bir Amerikan ilaç şirketi olan Regeneron, vücutta kas büyümesini engelleyen proteinler olan myostatin ve activin’i bloke eden ilaçları test ediyor. Semaglutid ile birlikte alındığında, bu kombinasyon yağsız kasları koruyarak kilo kaybının kalitesini artırabilir. Benzer şekilde, Kaliforniya merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan BioAge, Lilly’nin tirzepatidinin yanında alınabilecek bir ilacı test ediyor. Azelaprag adı verilen ilaç, metabolizmayı düzenlemek ve kas rejenerasyonunu teşvik etmek için iskelet kası, kalp ve merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olan egzersiz sonrası salgılanan bir hormon olan apelini taklit ediyor. Obez farelerde kombinasyon, yağsız vücut dokusunu korurken tek başına tirzepatide kıyasla daha fazla kilo kaybına yol açtı.
Zayıflama ilaçları sadece kilo vermek için değil. Obezite felç, böbrek sorunları ve karaciğer yağlanması gibi 200’den fazla sağlık sorunuyla bağlantılı olduğundan, glp-1 ilaçlarının tıbbın diğer birçok alanında yararlı olduğu kanıtlandı.
Novo’nun beş yıl süren ve 17.500’den fazla katılımcının yer aldığı yeni bir klinik çalışması, semaglutidin kalp krizi, felç veya kalp hastalığından ölüm gibi ciddi kalp sorunları riskini %20 oranında azalttığını ortaya koydu. Novo, tedavinin kalbe sağladığı faydaların tek başına kilo kaybından kaynaklanmadığına inanmakta, çünkü kardiyovasküler sorun riskindeki azalma, hastalar kilo vermeden önce, erken dönemde meydana geliyor. Mart ayında semaglutide, obez veya aşırı kilolu kişilerde kalp hastalığı riskini azaltmak için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylandı ve bu amaçla ilk kez bir kilo verme ilacı onaylanmış oldu. Başka bir klinik çalışmanın sonuçları semaglutidin tip-2 diyabetli hastalarda böbrek hastalığına bağlı olay riskini %24 oranında azalttığını gösterdi.
Bir Alman ilaç şirketi olan Boehringer Ingelheim ve Zealand tarafından geliştirilen bir başka zayıflama ilacı olan survodutide, steatohepatit (mash) adı verilen ciddi bir karaciğer rahatsızlığını tedavi edebilme konusunda umut verici sonuçlar gösterdi. Bu durum karaciğerde aşırı yağ birikmesinden kaynaklanıyor ve karaciğer kanseri ya da karaciğer yetmezliğine yol açabiliyor.
Bağırsak beyinle buluşuyor
Her ne kadar bu ilaçların metabolik sağlığı iyileştirme etkisine odaklanılsa da bilim insanları şimdi bu ilaçların beyindeki glp-1 reseptörleriyle etkileşime girerek beyin ve bağışıklık sistemiyle de etkileşime girdiğini ortaya çıkarıyor. Toronto’daki Mount Sinai Hastanesi’nde diyabet araştırmacıları, vücutta yoğun iltihaplanmadan muzdarip farelerde glp-1 ilaçlarının bu durumu azalttığını, ancak bunun sadece beyindeki reseptörler bloke edilmediğinde gerçekleştiğini buldu. Farelerdeki beyin reseptörleri bloke edildiğinde veya genetik olarak silindiğinde, ilaçların anti-enflamatuar özellikleri kayboldu. Bu da glp-1 ilaçlarının beyin hücrelerine etki ederek enflamasyonu kontrol altına aldığını göstermekte.
Bu ilaçların Alzheimer ve Parkinson gibi iltihaplanma ile karakterize edilen beyin bozukluklarının tedavisinde yararlı olabileceği de düşünülüyor. Novo, 2021’den bu yana semaglutidin Alzheimer’ın erken evrelerindeki hastalara yardımcı olup olmadığını test etmek için 1.800’den fazla hastayı içeren bir klinik çalışma yürütüyor. Bu çalışmanın 2026 yılına kadar tamamlanması bekleniyor.
Bu ilaçların iştah kesici etkileri, daha genel olarak istekleri engelleme yeteneklerine olan ilgiyi de artırdı. Danimarka’daki araştırmacılar glp-1 ilaçlarının alkol kullanım bozukluğu olan 130 kişi üzerindeki etkisini incelediler. İlaçları (tedavinin yanı sıra) kullanan hastalar ile plasebo verilenler arasında sonraki alkol tüketiminde genel bir fark bulamadılar. Bununla birlikte, ilaçları alan obez hastaların bir alt kümesi daha az alkol tüketti. Araştırmacılar ayrıca hastalara alkollü içki resimleri gösterildiğinde beyinlerindeki aktiviteye de baktılar; plasebo grubundakilerin beyinlerinin ödül merkezleri aydınlanırken, glp-1 ilaçları kullanan hastalarda beynin ödül ve bağımlılıkla ilişkili bölgelerindeki aktivite zayıfladı ve bu da doğrudan bir beyin etkisine işaret etti.
Araştırmacılar şimdi ilaçların insanların tütün veya bağımlılık yapıcı maddeleri nasıl kullandıkları üzerinde bir etkisi olup olmayacağını araştırıyor.
Tüm bu bulgular henüz erken aşama çalışmalar. Yeni ilaçlar geliştirmek maliyetli ve zaman alıcı bir süreç. Başarısızlık oranları da yüksek. Laboratuvardaki başarılar insanlarda işe yaramayabilir ve küçük gruplardaki sonuçlar daha büyük gruplarda tekrarlanmayabilir. Ancak obezite ve diyabetin çok ötesinde birçok durumu tedavi etme potansiyeli ile yeni ilaçlara olan umut artıyor.
Kaynak: https://www.economist.com/science-and-technology
